SHANK3-variant (puntmutatie)

Wat is het SHANK3-gen?

Het SHANK3-gen geeft de instructies voor het maken van een eiwit dat essentieel is voor de verbindingen tussen hersencellen (synapsen). Wanneer dit gen niet goed werkt, heeft dat gevolgen voor de ontwikkeling van de hersenen.

We hebben van elk gen twee exemplaren, één van mama en één van papa. Bij een SHANK3-variant is er een kleine fout in één van die twee exemplaren. Dat is genoeg om PMS te veroorzaken, omdat één werkend exemplaar niet voldoende is. Dat noemen we haploinsufficiëntie.

Wat is het verschil met een deletie?

Bij de meest voorkomende vorm van PMS ontbreekt er een stuk van chromosoom 22, inclusief het SHANK3-gen (een deletie). Bij een SHANK3-variant is het chromosoom qua grootte intact, maar heeft het SHANK3-gen zelf een kleine fout: een zogenoemde puntmutatie. Het gen is er nog, maar werkt niet goed.

Hoe ontstaat het?

Net als bij een deletie ontstaat een SHANK3-variant meestal spontaan, het is niet overgeërfd van de ouders. In sommige gevallen kan het wel familiair zijn. Genetische counseling geeft hier duidelijkheid over.

Zijn de kenmerken anders?

De kern van PMS is hetzelfde, de SHANK3-haploinsufficiëntie geeft vergelijkbare verschijnselen. Toch zijn er volgens de ERN-ITHACA richtlijn enkele verschillen:

• Spraakontwikkelingsachterstand is iets minder frequent: 69% (ten opzichte van 95% bij deleties)
• Hyperactiviteit en slaapproblemen lijken vaker voor te komen bij SHANK3-varianten
• Lymfoedeem en nierproblemen zijn minder kenmerkend voor deze variant

Maar ook hier geldt: elk kind is anders. De kenmerken variëren sterk van persoon tot persoon.

Hoe wordt het vastgesteld?

Een SHANK3-variant wordt niet gevonden met een gewone chromosomenarray. Hiervoor is specifiek SHANK3-sequencing nodig (een DNA-test die het SHANK3-gen heel nauwkeurig leest) of whole exome sequencing. Als een chromosomenarray geen deletie aantoont maar de verschijnselen wel op PMS wijzen, kan de arts aanvullend SHANK3-sequencing aanvragen.